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Leighton est née le 9 Avril 1986 en Floride à Marco Island. Elle a un grand frère Douglas qui travaille dans l'armée de l'air et un petit frère dont la tumeur au cerveau a profondément changé la vie de Leighton. Elle a emménagé à New-York à l'âge de 11ans pour développer sa carrière d'actrice et sa mère part avec elle, pour devenir son manager.
Elle est très connue des accros du petit écran pour ses nombreux rôles dans des séries télé, à l'image de 24, Tarzan et Jane, Veronica Mars, 7 à la maison, Surface, Entourage, Dr House, Preuves à l'appui.... et dans Gossip girl !
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Fille de parents divorcés, Blair Waldorf est la deuxième plus populaire, plus belle, plus classe de l'Upper East Side, derrière sa meilleure amie de toujours, Serena Van der Woodsen, mais lorsque cette dernière partira subitement pour un pensionnat sans même la prévenir, Blair se retrouvera toute seule alors qu'elle a besoin que d'une chose, c'est de la présence de sa meilleure amie, car lorsque Serena s'en va pour le pensionnat, la famille de Blair traverse une crise car ses parents se séparent et que son père part pour la France avec son petit ami top model. Blair s'en remettra toute seule et prendra la place de Serena, et deviendra celle avec qui tout le monde veut être, "Queen B".
Et lorsqu'elle apprend que Serena a couché avec Nate, elle ne peut rien faire, à part détester encore plus Serena qui est partie sans même lui dire un "au revoir" !! Elle sort avec Nate depuis déjà un certain temps, mais alors qu'elle est complètement amoureuse de lui, lui a toujours eu un petit faible pour Serena...
Alors qu'elle et Nate ont rompu, elle va sortir avec Chuck avec qui elle va perdre sa virginité, mais elle ne veut pas s'afficher avec lui et va se remettre avec Nate le jour du Bal.
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